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生物正交化學(xué)新突破！曲曉剛團隊最新Nature Catalysis

來源：時間：2023-08-28 10:50:10 瀏覽：4540次

第一作者：Congcong Huang, Chuanqi Zhao

通訊作者：曲曉剛研究員

通訊單位：中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所

DOI: 10.1038/s41929-023-00999-0

研究背景

生物正交化學(xué)（bioorthogonal chemistry）通過生物正交激活前藥具有實現(xiàn)降低藥物毒性和不良反應(yīng)的潛力，但其實際應(yīng)用還有兩個關(guān)鍵問題需要解決：一是如何防止藥物失活；二是如何提高生物正交催化劑的生物相容性以及對腫瘤細胞的選擇性。基于此，中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所曲曉剛研究員等人報道了一種具有優(yōu)異生物相容性的雙前藥激活的基于氫鍵金屬有機骨架（HOF）的生物正交催化劑（Apt@E-F@PHOF-1）。Apt@E-F@PHOF-1可以同時催化5-氟尿嘧啶（5FU）和5-乙炔尿嘧啶（5EU），其中5-乙炔尿嘧啶是5FU分解代謝酶的抑制劑，防止5FU代謝失活以提高治療療效。在體外和原位轉(zhuǎn)移小鼠模型中，顯示了該催化劑能有效阻止藥物失活，從而增強腫瘤抑制作用，減少治療副作用。

文章要點

1、作者提出一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的雙前藥激活的HOF生物正交催化策略。具體而言，作者構(gòu)建了一種具有優(yōu)異生物相容性的基于HOF的鐵卟啉生物正交催劑前體（PHOF-1），包含四羧基苯基鐵（Fe(III)）卟啉（FeTCPP），同時封裝5FU前藥（pro-5FU）和5EU前藥（pro-5EU），并在其表面修飾適配體（AS1411）以靶向攻擊細胞核。

2、Apt@E-F@PHOF-1催化劑具有如下特點：（1）同時激活5FU和5EU，可以提高5FU的生物利用度和5FU的化療效果；（2）適配體靶向和谷胱甘肽刺激的雙重保障，使得催化劑在腫瘤細胞中選擇性激活前藥，避免藥物過早釋放和清除；（3）基于HOF的設(shè)計，有更優(yōu)異的生物相容性。

圖文展示

圖1.基于HOF材料的生物正交激活化療前藥

圖2.PHOF-1的晶體結(jié)構(gòu)

圖3.基于HOF的生物正交催化劑的表征

圖4. Apt@PHOF-1在染料前體活化模型中的催化性能

圖5. Apt@PHOF-1在細胞中的催化性能

圖6. 基于HOF的生物正交催化劑對細胞的殺傷作用

圖7.在皮下異種移植小鼠模型進行化療

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